Recomendação:
- Os provedores de serviços de saúde devem estar a par das taxas de sucesso do aborto medicamentoso para ajudar a garantir que estejam a usar um produto eficaz.
- Deve adquirir-se o misoprostol em embalagens blister de alumínio duplo e conservar o misoprostol na embalagem de origem; verificar se a embalagem não foi aberta antes de usar. Deve evitar-se a compra de embalagens blister de cloreto de polivinilo (PVC) ou cloreto de polivinideleno (PVDC)/alumínio.
- Conservar o misoprostol em local seco e fresco.
Força da recomendação: Forte
Qualidade da evidência: Baixa
Fabrico e qualidade do misoprostol
As Boas Práticas de Fabrico representam um sistema para garantir que os medicamentos são consistentemente produzidos de acordo com os mais altos padrões de qualidade (Organização Mundial da Saúde [OMS], 2014). Existem pelo menos 30 a 40 fabricantes de misoprostol em todo o mundo e alguns fabricantes subcontratam a produção do medicamento, o que torna difícil a aplicação de Boas Práticas de Fabrico e a garantia de qualidade em todas as marcas (Hall e Tagontong, 2016). As marcas de misoprostol aprovadas pelas agências de regulamentação rigorosas (como a Agência Europeia de Medicamentos ou pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos) ou pré-qualificadas pela OMS (OMS-PQ) cumprem com as Boas Práticas de Fabrico e são de boa qualidade (Hagen et al., 2020a).
A exposição ao calor e humidade durante a produção, embalagem, transporte ou armazenamento pode comprometer a estabilidade e a qualidade do misoprostol (Cayman Chemical, 2012; Hagen et al., 2020a). A degradação reduz a eficácia do misoprostol, levando à diminuição das taxas de sucesso do aborto medicamentoso e ao insucesso no tratamento de aborto incompleto e hemorragia pós-parto.
Quatro estudos examinaram a qualidade do misoprostol obtido em países de baixo e médio rendimento. Um estudo de 2016 analisou 215 amostras de misoprostol de vários países espalhados pelo mundo (Hall e Tagontong, 2016). Quando as amostras foram testadas em termos de conteúdo e pureza, 5% continham mais misoprostol do que o esperado (110% a 121% do conteúdo indicado no rótulo, para permitir deterioração), 55% estavam dentro das especificações de acordo com a Farmacopeia Internacional, o que significa que continham entre 90% e 100% do conteúdo indicado do rótulo e 40% estavam abaixo das especificações, contendo menos de 90% do conteúdo indicado no rótulo. Das 85 amostras que estavam abaixo das especificações, 14 nem continham misoprostol. Um estudo de 2018 testou a qualidade de 166 amostras de misoprostol obtidas a partir de uma variedade de provedores de serviços de saúde na Nigéria, desde centros médicos federais e hospitais estatais a vendedores de medicamentos patenteados e exclusivos (Anyakora et al., 2018). Embora todas as amostras tenham passado por uma inspecção visual, 34% das amostras não cumpriam com as especificações acima definidas. Um estudo semelhante no Malawi verificou que 23 de 30 amostras de centros de saúde e farmácias de todo o país estavam em conformidade com as especificações do misoprostol; todas as amostras que cumpriam as especificações encontravam-se embaladas em blisteres de alumínio-alumínio (Hagen, Khuluza & Heide, 2020b). Uma revisão sistemática e meta-análise da qualidade dos medicamentos, incluindo oxitócicos, em países de baixo e médio rendimento incluiu estes três estudos e constatou que 39% de todas as amostras do misoprostol não cumpriam as especificações (Torloni et al., 2020). Desde a publicação da revisão sistemática, foram publicados mais dois estudos. Um estudo avaliou a qualidade do misoprostol proveniente de unidades sanitárias no Ruanda (Bizimana et al., 2021), tendo constatado que 10 das 25 amostras de misoprostol avaliadas (40%) não cumpriam as especificações. Um estudo de 2023 avaliou a qualidade do misoprostol, da mifepristona e dos regimes combinados provenientes de 11 países de rendimento baixo e médio (Bower et al., 2023). Das 56 amostras de misoprostol analisadas, 57% não cumpriam as especificações; 9 das 38 amostras de mifepristona (24%) não cumpriam as especificações.
Há três factores que influenciam a integridade do misoprostol:
- Impacto da humidade em todas as etapas desde a produção até à paciente
- Produção e qualidade do ingrediente farmacêutico activo
- Embalagem
Uso clínico e armazenamento
Mesmo o misoprostol fabricado em boas condições e devidamente embalado pode deteriorar-se se for transportado ou armazenado em condições que o expõem ao calor ou à humidade por longos períodos de tempo. O misoprostol de qualidade é estável quando armazenado adequadamente em condições de temperatura ambiente (25°C e 60% de humidade). Ainda não há grandes estudos de campo sobre a estabilidade do misoprostol quando armazenado em climas tropicais, mas os estudos laboratoriais demonstraram que misoprostol é menos estável quando exposto ao calor ou humidade (Chu et al., 2007; OMS, 2009).
O misoprostol embalado em embalagens blister de alumínio duplo (alumínio na parte superior e inferior) retém o ingrediente mais activo; passado um ano, 100% dos comprimidos embalados em embalagens blister simples de plástico e alumínio degradar-se-ão ao longo do tempo, em comparação com 28% do misoprostol embalado em embalagens blister de alumínio duplo (Hall & Tagontong, 2016). A integridade das embalagens blister de alumínio duplo deve ser preservada para manter a potência do medicamento (Hagen et al., 2020a). Se a embalagem for aberta ou perfurada inadvertidamente, mesmo em condições normais de temperatura ambiente, a potência dos comprimidos degrada-se às 48 horas e continua a degradar-se ao longo do tempo (Berard et al., 2014; Hagen et al., 2020a).
Garantia de qualidade
Se os provedores de serviços de saúde notarem uma diminuição nas taxas de sucesso do aborto medicamentoso relativamente às taxas iniciais, devem descartar o lote de misoprostol que estiverem a usar actualmente e começar a usar um novo lote. Os provedores de saúde devem consultar aos fornecedores ou fabricantes dos comprimidos para verificar se não houve a retirada do lote afectado. Os provedores de saúde devem consultar a Base de Dados de Produtos para Aborto Medicamentoso (www.medab.org) para avaliar a qualidade dos produtos disponíveis nos seus locais (Hagen et al., 2020b). Em alguns casos, os provedores podem precisar de consultar-se uns aos outros para determinar que marcas de misoprostol locais são mais eficazes.
Referências
Anyakora, C., Oni, Y., Ezedinachi, U., Adekoya, A., Ali, I., Nwachukwu, C., … Nwokike, J. (2018). Quality medicines in maternal health: Results of oxytocin, misoprostol, magnesium sulfate and calcium gluconate quality audits. BMC Pregnancy and Childbirth, 18, 44.
Berard, V., Fiala, C., Cameron, S., Bombas, T., Parachini, M., & Gemzell-Danielsson, K. (2014). Instability of misoprostol tablets stored outside the blister: A potential serious concern for clinical outcome in medical abortion. PLoS ONE, 9(12), e112401.
Bizimana, T., Hagen, N., Gnegel, G., Kayumba, P.C., & Heide, L. (2020). Quality of oxytocin and misoprostol in health facilities of Rwanda. PLoS One, 16(1):e0245054.
Bower, J., Chinery, L., Fleurent, A., Gülmezoglu, A. M., Im-Amornphong, W., Kilfedder, C., Procter, P., & Tomazzini, A. (2024). Quality testing of mifepristone and misoprostol in 11 countries. International Journal of Gynaecology and Obstetrics: The Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics, 165(2), 405–415.
Cayman Chemical. (2012). Product Information: Misoprostol. Retrieved November 14, 2012, from https://www.caymanchem.com/pdfs/13820.pdf
Chu, K. O., Wang, C. C., Pang, C. P., & Rogers, M. S. (2007). Method to determine stability and recovery of carboprost and misoprostol in infusion preparations. Journal of Chromatography B, 857(1), 83-91.
Hall, P. E., & Tagontong, N. (2016). Quality of misoprostol products. WHO Drug Information, 30(1), 35-39.
Hagen, N., Bizimana, T., Kayumba, P.C., Khuluza, F., & Heide, L. (2020a). Stability of misoprostol tablets collected in Malawi and Rwanda: Importance of intact primary packaging. PLoSONE 15(9), e0238628.
Hagen, N., Khuluza, F., & Heide, L. (2020b). Quality, availability and storage conditions of oxytocin and misoprostol in Malawi. BMC Pregnancy and Childbirth, 20, 184.
Torloni, M.R., Bonet, M., Betra ́n, A.P., Ribeiro-do-Valle, C.C., & Widmer, M. (2020). Quality of medicines for life-threatening pregnancy complications in low- and middle-income countries: A systematic review. PLoSONE 15(7), e0236060.
World Health Organization. (2009). Application to include Misoprostol for prevention of postpartum hemorrhage in WHO Model List of Essential Medicines: comments from Departments of Making Pregnancy Safer & Reproductive Health and Research. Retrieved from http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/WHO_Misoprostol.pdf
World Health Organization. (2014). WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: Main principles (Annex 2, WHO Technical Report Series 986). Geneva, Switzerland: WHO Press.