Recomendação:
- A exposição à mifepristona isolada não foi comprovada como uma causa de malformações fetais. A exposição ao misoprostol está associada a um risco ligeiramente maior de malformações se a pessoa tiver continuação da gravidez e decidir não interromper. As pessoas com continuação da gravidez após o uso de misoprostol devem ser aconselhadas quanto ao risco de escolherem continuar com a gravidez.
Força da recomendação: Forte
Qualidade da evidência:
• Mifepristona: Muito Baixa
• Misoprostol: Muito Baixa
Contextualização
A taxa de malformações fetais esperada na população geral é de aproximadamente 3% (Dolk, Loane & Garne, 2010). A exposição a certos medicamentos, infecções, radiação ou consumo de drogas durante o desenvolvimento embrionário ou fetal pode resultar num maior risco de malformações se a gravidez continuar.
Mifepristona
Os dados sobre a continuação da gravidez após a exposição à mifepristona, sem misoprostol, são limitados. Duas revisões sistemáticas de 2024, cada uma incluindo 13 estudos observacionais, não encontraram evidências de que a mifepristona seja um teratogéneo (Jingran, Yan, & Xiaoying, 2024; Turner et al., 2024). O maior estudo prospectivo de 46 mulheres que continuaram uma gravidez depois de mifepristona resultou em oito abortos espontâneos e, nas gravidezes que continuaram, duas malformações importantes (5,3%). Pensa-se que ambas as malformações não tenham estado relacionadas com a exposição à mifepristona, mas possam ter resultado de outras condições médicas (Bernard et al., 2013). Uma análise de 2025 de relatórios de segurança pós-comercialização concluiu que a mifepristona não estava associada a malformações estruturais cardíacas fetais (Liu et al., 2025).
Misoprostol
Relatórios de casos, estudos de coortes (da Silva Dal Pizzol et al., 2005; Vauzelle et al., 2013) e estudos de caso-controlo (da Silva Dal Pizzol, Knop & Mengue, 2006), mostram que a incidência de malformações tem um pico com o uso de misoprostol entre 5ª e 8ª semanas após a data da última menstruação (DUM) e não está associado a anomalias pós-exposição 13 semanas após a DUM (Philip, Shannon & Winikoff, 2002). As malformações mais comuns associadas ao uso de misoprostol são a síndrome de Möbius, uma doença rara de paralisias de pares cranianos associada a anomalias dos membros, defeitos crânio-faciais e defeitos transversais terminais dos membros (da Silva Dal Pizzol, et al., 2006; Jingran, Yan, & Xiaoying, 2024). Apesar de não estar claramente estabelecido, o mecanismo proposto consiste na disrupção vascular a partir das contracções uterinas que levam a um desenvolvimento fetal desordenado (Gonzalez et al., 2005; Shepard, 1995).
Uma revisão sistemática de 2024 de nove estudos observacionais, incluindo 5 073 casos com anomalias e 11 778 controlos, estimou uma razão de probabilidades (odds ratio) de 2,69 para anomalias congénitas após exposição ao misoprostol (Jingran, Yan e Xiaoying, 2024). De forma consistente com estudos anteriores (Auffret et al., 2016; da Silva Del Pizzol et al., 2006), a razão de probabilidades estimada foi de 26 para a sequência de Möbius, de 11 para deficiências terminais transversais dos membros e de 3 para hidrocefalia.
Embora a taxa de exposição ao misoprostol seja mais elevada em crianças nascidas com deficiências tais como síndrome de Möbius, as anomalias são tão raras que é muito pequeno o risco global de que uma mulher que tome misoprostol antes da 13.ª semana de gestação e decida continuar uma gravidez até o fim tenha uma criança nascida com malformações relacionadas com a exposição ao misoprostol. O risco de malformação fetal relacionada com exposição ao misoprostol é inferior a 10 por cada 1000 exposições (Philip, et al., 2002).
Referências
Auffret, M., Bernard-Phalippon, N., Dekemp, J., Carlier, P., Gervoise Boyer, M., Vial, T., & Gautier, S. (2016). Misoprostol exposure during the first trimester of pregnancy: Is the malformation risk varying depending on the indication? European Journal of Obstetrics & Gyncelology and Reproductive Biology, 207, 188-192.
Bernard, N., Elefant, E., Carlier, P., Tebacher, M., Barjhoux, C., Bos‐Thompson, M., & Vial, T. (2013). Continuation of pregnancy after first‐trimester exposure to mifepristone: An observational prospective study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 120(5), 568-574.
da Silva Dal Pizzol, T., Knop, F. P., & Mengue, S. S. (2006). Prenatal exposure to misoprostol and congenital anomalies: Systematic review and meta-analysis. Reproductive Toxicology, 22(4), 666-671.
da Silva Dal Pizzol, T., Tierling, V. L., Schüler-Faccin, L., Sanseverino, M. T. V., & Mengue, S. S. (2005). Reproductive results associated with misoprostol and other substances utilized for interruption of pregnancy. European Journal of Clinical Pharmacology, 61(1), 71-72.
Dolk, H., Loane, M., & Garne, E. (2010). The prevalence of congenital anomalies in Europe. Rare Diseases Epidemiology, 349-364.
Gonzalez, C. H., Vargas, F. R., Perez, A. B. A., Kim, C., Brunoni, D., Marques‐Dias, M. J., & de Almeida, J. C. C. (2005). Limb deficiency with or without Möbius sequence in seven Brazilian children associated with misoprostol use in the first trimester of pregnancy. American Journal of Medical Genetics, 47(1), 59-64.
Jingran, G., Yan, D., & Xiaoying, Y. (2024). Risk of teratogenicity in continued pregnancy after gestational exposure to mifepristone and/or misoprostol: a systematic review and meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics, 310(3), 1331–1342.
Liu, R., Wang, J., Wang, Q., Zhang, Y., & Yuan, F. (2025). Mifepristone-related foetal cardiac adverse events: findings from the postmarketing safety reports. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 45(1), 2528093.
Philip, N. M., Shannon, C., & Winikoff, B. (2002). Misoprostol and teratogenicity: Reviewing the evidence. New York: Population Council.
Shepard, T. H. (1995). Möbius syndrome after misoprostol: A possible teratogenic mechanism. The Lancet, 346(8977), 780.
Turner, J. V., Garratt, D., Barwick, A., McLindon, L. A., Spark, M. J., & Smith, A. (2024). Congenital and Fetal Effects After Mifepristone Exposure and Continuation of Pregnancy: A Systematic Review. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 116(5), 1207–1216.
Vauzelle, C., Beghin, D., Cournot, M.-P., & Elefant, E. (2013). Birth defects after exposure to misoprostol in the first trimester of pregnancy: Prospective follow-up study. Reproductive Toxicology, 36, 98-103.