Recommandation :
- Il n’a pas été démontré que l’exposition à la mifépristone seule provoque des malformations fœtales. L’exposition au misoprostol est associée à un risque faiblement accru de malformations en cas de poursuite de la grossesse si la personne décide de ne pas y mettre fin. Les personnes chez qui la grossesse se poursuit après utilisation de misoprostol doivent être informées des risques si elles décident de poursuivre leur grossesse.
Poids de la recommandation : important
Qualité des éléments factuels :
- Mifépristone : très faible
- Misoprostol : très faible
Contexte
La fréquence attendue de malformations fœtales dans l’ensemble de la population est de l’ordre de 3 % (Dolk, Loane et Garne, 2010). L’exposition à certains médicaments, infections, radiations ou drogues illicites au cours du développement ebryonnaire ou fœtal peut engendrer un risque accru de malformations en cas de poursuite de la grossesse.
Mifépristone
Les données concernant une poursuite de la grossesse après exposition à la mifépristone sans misoprostol sont limitées. Deux revues systématiques publiées en 2024, comprenant chacune 13 études observationnelles, n’ont trouvé aucune preuve indiquant que la mifépristone soit un agent tératogène (Jingran, Yan et Xiaoying, 2024 ; Turner et al., 2024). La plus vaste étude prospective, qui portait sur 46 femmes ayant poursuivi leur grossesse après avoir pris uniquement de la mifépristone, a abouti à huit avortements spontanés et deux malformations majeures (5,3%) lors des grossesses qui se sont poursuivies. De l’avis des auteurs, ces deux malformations n’étaient pas liées à l’exposition à la mifépristone mais auraient été la conséquence d’autres problèmes médicaux (Bernard et al., 2013). Une analyse réalisée en 2025 des rapports de sécurité post-commercialisation a révélé que la mifépristone n’était pas associée à des malformations cardiaques structurelles chez le fœtus (Liu et al., 2025).
Misoprostol
Des descriptions de cas cliniques, des études de cohorte (da Silva Dal Pizzol et al., 2005 ; Vauzelle, et al., 2013) et des études cas-témoins (da Silva Dal Pizzol, Knop et Mengue, 2006) montrent que l’incidence de malformations est maximale lorsque le misoprostol est utilisé entre cinq et huit semaines après la date des dernières règles (DDR) et qu’elle n’est pas associée à des anomalies en cas d’exposition au-delà de 13 semaines après la DDR (Philip, Shannon et Winikoff, 2002). Les malformations classiquement associées au misoprostol sont celles liées au syndrome de Möbius, une pathologie rare se manifestant par des paralysies des nerfs crâniens associées à des anomalies des membres et à des anomalies crâniofaciales, ainsi qu’à des anomalies transversales de la portion terminale des membres (da Silva Dal Pizzol et al., 2006 ; Jingran, Yan et Xiaoying, 2024). Bien qu’il n’ait pas été clairement établi, le mécanisme suggéré est une rupture vasculaire consécutive aux contractions utérines qui entraîne un développement fœtal anormal (Gonzalez et al., 2005 ; Shepard, 1995).
Une revue systématique réalisée en 2024 portant sur 9 études observationnelles, incluant 5 073 cas présentant des anomalies et 11 778 témoins, a estimé un rapport de cotes de 2,69 pour les anomalies congénitales après une exposition au misoprostol (Jingran, Yan et Xiaoying, 2024). Conformément à des études antérieures (Auffret et al., 2016 ; da Silva Del Pizzol et al., 2006), le rapport de cotes estimé était de 26 pour le syndrome de Mӧbius, de 11 pour les malformations transversales terminales des membres et de 3 pour l’hydrocéphalie.
Même si la fréquence d’exposition au misoprostol est plus importante parmi les enfants nés avec des malformations caractéristiques telles que le syndrome de Möbius, les anomalies sont si rares que le risque globale qu’une femme qui prend du misoprostol avant 13 semaines de gestation et mène cette grossesse à terme donne naissance à un enfant présentant une malformation associée à l’exposition au misoprostol est faible. Le risque d’une malformation associée à l’exposition au misoprostol est inférieur à 10 pour 1.000 expositions (Philip et al., 2002).
Bibliographie
Auffret, M., Bernard-Phalippon, N., Dekemp, J., Carlier, P., Gervoise Boyer, M., Flacon, T. et Gautier, S. (2016). Misoprostol exposure during the first trimester of pregnancy : Is the malformation risk varying depending on the indication? European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 207, 188-192.
Bernard, N., Elefant, E., Carlier, P., Tebacher, M., Barjhoux, C., Bos‐Thompson, M. et Vial, T. (2013). Continuation of pregnancy after first‐trimester exposure to mifepristone : An observational prospective study. BJOG : An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 120(5), 568-574.
da Silva Dal Pizzol, T., Knop, F. P. et Mengue, S. S. (2006). Prenatal exposure to misoprostol and congenital anomalies : Systematic review and meta-analysis. Reproductive Toxicology, 22(4), 666-671.
da Silva Dal Pizzol, T., Tierling, V. L., Schüler-Faccin, L., Sanseverino, M. T. V. et Mengue, S. S. (2005). Reproductive results associated with misoprostol and other substances utilized for interruption of pregnancy. European Journal of Clinical Pharmacology, 61(1), 71-72.
Dolk, H., Loane, M. et Garne, E. (2010). The prevalence of congenital anomalies in Europe. Rare Diseases Epidemiology, 349-364.
Gonzalez, C. H., Vargas, F. R., Perez, A. B. A., Kim, C., Brunoni, D., Marques‐Dias, M. J. et de Almeida, J. C. C. (2005). Limb deficiency with or without Möbius sequence in seven Brazilian children associated with misoprostol use in the first trimester of pregnancy. American Journal of Medical Genetics, 47(1), 59-64.
Jingran, G., Yan, D., et Xiaoying, Y. (2024). Risk of teratogenicity in continued pregnancy after gestational exposure to mifepristone and/or misoprostol : a systematic review and meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics, 310(3), 1331–1342.
Liu, R., Wang, J., Wang, Q., Zhang, Y., et Yuan, F. (2025). Mifepristone-related foetal cardiac adverse events : findings from the post marketing safety reports. Journal of Obstetrics American Journal of Obstetrics & Gynaecology, 45(1), 2528093.
Philip, N. M., Shannon, C. et Winikoff, B. (2002). Misoprostol and teratogenicity : Reviewing the evidence. New York : Population Council.
Shepard, T. H. (1995). Möbius syndrome after misoprostol : A possible teratogenic mechanism. The Lancet, 346(8977), 780.
Turner, J. V., Garratt, D., Barwick, A., McLindon, L. A., Spark, M. J., et Smith, A. (2024). Congenital and Fetal Effects After Mifepristone Exposure and Continuation of Pregnancy : A Systematic Review. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 116(5), 1207–1216.
Vauzelle, C., Beghin, D., Cournot, M.-P. et Elefant, E. (2013). Birth defects after exposure to misoprostol in the first trimester of pregnancy : Prospective follow-up study. Reproductive Toxicology, 36, 98-103.