Recommandation :
- Les prestataires de soins doivent suivre les taux de réussite des avortements médicamenteux pour avoir la certitude qu’ils utilisent un produit efficace.
- Acheter du misoprostol conditionné en plaquettes thermoformées à double couche d’aluminium et le conserver dans son emballage d’origine ; contrôler l’intégrité du conditionnement avant usage. Éviter d’acheter des plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en chlorure de polyvinylidène (PVDC)/aluminium.
- Conserver le misoprostol à l’abri de la chaleur et de l’humidité.
Poids de la recommandation : important
Qualité des éléments factuels : faible
Fabrication et qualité du misoprostol
Les bonnes pratiques de fabrication sont les principes et lignes directrices qui visent à garantir que la production des médicaments est toujours conforme aux normes de qualité (Organisation mondiale de la Santé [OMS], 2014). Il existe au moins trente à quarante fabricants de misoprostol dans le monde et certains de ces fabricants sous-traitent la production de ce médicament, de sorte qu’il est difficile de veiller à l’application des bonnes pratiques de fabrication et de garantir la qualité de toutes les dénominations commerciales (Hall et Tagontong, 2016). Les marques commerciales de misoprostol homologuées par des organismes de réglementation exigeants (tels que l’Union européenne ou la Food and Drug Administration aux États-Unis) ou préqualifiés par l’OMS (OMS-PQ) sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication et sont de bonne qualité (Hagen, et al., 2020a).
L’exposition à la chaleur et à l’humidité lors de la fabrication, du conditionnement, du transport ou et l’entreposage est susceptible de compromettre la stabilité et la qualité du misoprostol (Cayman Chemical, 2012 ; Hagen et al., 2020a). Une détérioration diminue l’efficacité du misoprostol, ce qui a pour conséquence un moindre taux de réussite des avortements médicamenteux et un échec du traitement des avortements incomplets et des hémorragies post-partum.
Quatre études se sont intéressées à la qualité des produits à base de misoprostol disponibles dans les pays à revenu intermédiaire et faible. Une étude de 2016 a analysé 215 échantillons de misoprostol provenant de divers pays répartis dans le monde entier (Hall et Tagontong, 2016). Lorsque les échantillons ont été testés pour la teneur en substance active et la pureté, 5 % contenaient davantage de misoprostol qu’indiqué (110 à 121 % de la teneur annoncée afin de permettre un certain degré de dégradation), 55 % étaient conformes aux spécifications de la Pharmacopée européenne, ce qui implique une teneur en substance active comprise entre 90 et 100 % de celle annoncée et 40 % se situaient au-dessous des spécifications avec moins de 90 % de la teneur annoncée. Sur les 85 qui se situaient au-dessous des spécifications, 14 ne contenaient pas du tout de misoprostol. Une étude de 2018 a testé la qualité de 166 échantillons de misoprostol obtenus auprès de différents prestataires de soins au Nigéria, depuis des centres médicaux fédéraux et des hôpitaux d’état jusqu’à des revendeurs de médicaments brevetés et exclusifs (Anyakora et al., 2018). Même si tous les échantillons avaient satisfait à une inspection visuelle, 34 % d’entre eux ne répondaient pas aux spécifications définies. Une étude similaire menée au Malawi a permis de constater que 23 échantillons sur 30 obtenus dans des centres de santé et des pharmacies répartis dans tout le pays répondaient aux spécifications en ce qui concernait le misoprostol ; tous les échantillons qui répondaient aux spécifications étaient conditionnés dans des plaquettes thermoformées à double couche d’aluminium (Hagen, Khuluza et Heide, 2020b). Une analyse systématique et une méta-analyse de la qualité des médicaments, y compris les ocytocines, dans des pays à revenu intermédiaire et faible et qui incluait ces trois études a constaté que 39 % de l’ensemble des échantillons de misoprostol ne répondaient pas aux spécifications (Torloni, et al., 2020). Depuis la publication de cette analyse systématique, deux autres études ont été publiées. L’une a évalué la qualité du misoprostol provenant des établissements de santé du Rwanda (Bizimana et al., 2021) et a révélé que 10 des 25 échantillons de misoprostol évalués (40 %) ne répondaient pas aux spécifications. Une étude réalisée en 2023 a évalué la qualité du misoprostol, de la mifépristone et des tris-dosages provenant de 11 pays à revenu faible ou intermédiaire (Bower et al., 2023). Sur les 56 échantillons de misoprostol analysés, 57 % ne répondaient pas aux spécifications ; 9 des 38 échantillons de mifépristone (24 %) ne répondaient pas aux spécifications.
- Trois facteurs influencent l’intégrité du misoprostol :
impact de l’humidité à tous les stades, depuis la production jusqu’à la patiente - fabrication et qualité de la substance active pharmaceutique
- conditionnement
Utilisation clinique et stockage
Même le misoprostol fabriqué dans des conditions de qualité élevée et correctement conditionné peut se détériorer s’il est transporté ou conservé dans des conditions où il est exposé pendant des périodes prolongées à la chaleur ou à l’humidité. Le misoprostol de bonne qualité est stable à condition d’être conservé à température ambiante (25°C et 60 % d’humidité). Il n’y a pas eu d’études à grande échelle sur le terrain sur la stabilité du misoprostol sous des climats tropicaux mais des études en laboratoire ont montré que le misoprostol est moins stable lorsqu’il est exposé à l’humidité ou à la chaleur (Chu, et al., 2007 ; OMS, 2009).
Le misoprostol conditionné dans des plaquettes thermoformées à double couche d’aluminium (aluminium au-dessus et au-dessous) est celui qui conserve le plus de substance active : après un an, 100 % des comprimés conditionnés dans des plaquettes thermoformées en plastique et aluminium se seront dégradés, contre seulement 28 % des comprimés conditionnés dans des plaquettes thermoformées à double couche d’aluminium (Hall et Tagontong, 2016). L’intégrité de la plaquette thermoformée à double couche d’aluminium doit être préservée pour maintenir l’activité du médicament (Hagen et al., 2020a). En cas d’ouverture ou de perforation accidentelle du conditionnement, même à température ambiante normale, l’activité des comprimés se dégrade déjà après les 48 heures et continue à se dégrader au fil du temps (Berard et al., 2014 ; Hagen et al., 2020a).
Assurance de qualité
Si les prestataires constatent une baisse du taux de réussite des avortements médicamenteux par rapport à la valeur initiale attendue, ils doivent cesser d’utiliser le lot actuel et entamer un nouveau lot. Les prestataires doivent contacter le vendeur ou le fabricant des comprimés pour s’assurer que le lot concerné n’a pas fait l’objet d’une procédure de rappel. Ils doivent consulter la base de données des fournitures pour avortement médicamenteux (www.medab.org) pour évaluer la qualité des produits disponibles au sein de leur institution (Hagen et al., 2020b). Dans certains cas, ils devront éventuellement communiquer entre eux pour déterminer quelles marques commerciales locales de misoprostol sont les plus efficaces.
Bibliographie
Anyakora, C., Oni, Y., Ezedinachi, U., Adekoya, A., Ali, I., Nwachukwu, C., …, Nwokike, J. (2018). Quality medicines in maternal health : Results of oxytocin, misoprostol, magnesium sulfate and calcium gluconate quality audits. BMC Pregnancy and Childbirth, 18, 44.
Berard, V., Fiala, C., Cameron, S., Bombas, T., Parachini, M. et Gemzell-Danielsson, K. (2014). Instability of misoprostol tablets stored outside the blister : A potential serious concern for clinical outcome in medical abortion. PLoS ONE, 9(12), e112401.
Bizimana, T., Hagen, N., Gnegel, G., Kayumba, P.C., et Heide, L. (2020). Quality of oxytocin and misoprostol in health facilities of Rwanda. PLoS One, 16(1) : e0245054.
Bower, J., Chinery, L., Fleurent, A., Gülmezoglu, A. M., Im-Amornphong, W., Kilfedder, C., Procter, P., et Tomazzini, A. (2024). Quality testing of mifepristone and misoprostol in 11 countries. International Journal of Gynaecology and Obstetrics : The Official Organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics, 165(2), 405–415.
Cayman Chemical. (2012). Product Information : Misoprostol. Obtenu le 14 novembre 2012 à l’adresse : https://www.caymanchem.com/pdfs/13820.pdf.
Chu, K. O., Wang, C. C., Pang, C. P. et Rogers, M. S. (2007). Method to determine stability and recovery of carboprost and misoprostol in infusion preparations. Journal of Chromatography B, 857(1), 83-91.
Hall, P. E. et Tagontong, N. (2016). Quality of misoprostol products. OMS Drug Information, 30(1), 35-39.
Hagen, N., Bizimana, T., Kayumba, P.C., Khuluza, F. et Heide, L. (2020a). Stability of misoprostol tablets collected in Malawi and Rwanda : Importance of intact primary packaging. PLoSONE 15(9), e0238628.
Hagen, N., Khuluza, F. et Heide, L. (2020b). Quality, availability and storage conditions of oxytocin and misoprostol in Malawi. BMC Pregnancy and Childbirth, 20, 184.
Torloni, M.R., Bonet, M., Betra ́n, A.P., Ribeiro-do-Valle, C.C., et Widmer, M. (2020). Quality of medicines for life-threatening pregnancy complications in low- and middle-income countries : A systematic review. PLoSONE 15(7), e0236060.
Organisation mondiale de la Santé. (2009). Application to include Misoprostol for prevention of postpartum haemorrhage in OMS Model List of Essential Medicines : Comments from Departments of Making Pregnancy Safer & Reproductive Health and Research. Accessible via : https://www.OMS.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/OMS_Misoprostol.pdf
Organisation mondiale de la Santé. (2014). OMS good manufacturing practices for pharmaceutical products : Main principles (Annex 2, OMS Technical Report Series 986). Genève, Suisse : Éditions de l’OMS.